用科技治疗疾病是一回事,改造人类是另一回事

来自马来西亚,现居风城。兴趣广泛的生物学家,研究工作之余,嗜好读读书、看看戏、写写作、骑骑车、踏踏青、逗逗猫。

当初我主修谣传会终生科科的生命科学系前,有个轰动全世界的大新闻「桃莉羊」,每次有朋友问我是不是深受启发,我一律回答不是──我念生命科学的终极目标是为了複製出恐龙,真心不骗!在大学的课上我也公开宣布:

都怪当时年纪小,被酷炫的科幻故事骗了。念了生命科学才发现,原来要做基因工程编辑DNA序列,并不是像用微软Word插入文字那样,用滑鼠移动游标、打字或複製贴上就好,而是要成天累月地在一堆管子盘子中把液体吸过来吸过去,用酵素等等把一段DNA接过来接过去,再转到这株菌、那株病毒,再⋯⋯过程很艰辛複杂,也不像软体那样所见即所得,得用很多旷日费时的间接方式推测。而要进行这些工作,得在大学课堂和研究室修习不少基础课程和实验实作。

无论如何,现在做基因选殖和转殖,在我们实验室已是家常便饭。生命科学的进展一日千里,去年一个很重大的新闻,是中国南方科技大学副教授贺建奎的团队利用基因编辑的技术,对一对双胞胎婴儿胚胎细胞的CCR5基因动手脚,那是白细胞表面的一种蛋白质,也是爱滋病毒入侵人体细胞的主要辅助受体之一。这使那对婴儿获得对部分爱滋病的免疫力,但几乎遭到整个学术圈的谴责,英国顶尖科学期刊《自然》(Nature)更称他是「基因编辑流氓」(CRISPR rogue)。

贺建奎这个轰动几十亿人之举,也让中国学术界遭到很大的压力,全世界都因此质疑中国学术界的伦理是否完全沦丧,才会有人干出这种逆天之事,结果没多久,贺建奎就被查水錶了,现在似乎已被消失了。

今年三月初在《自然》刊登的最新研究指出,一名英国伦敦男性2003年确诊罹患爱滋病,2012年开始接受抗反转录病毒药物治疗(antiretroviral therapy),并于同年罹患霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma),2016年5月接受干细胞移植,结果从对爱滋病毒有抵抗力的捐赠者得到了罕见的突变基因「CCR5-delta 32」,能抵抗爱滋病毒感染。这名伦敦病患接受干细胞移植后,持续十六个月接受药物治疗,2017年9月起停药,经过一年半,他的体内仍未检测出爱滋病毒。一般而言,爱滋病患一旦停药,通常不到一个月,爱滋病毒就会捲土重来。

这是继「柏林病人」后迄今为止全球第二例。医学界相当瞩目这个案例,对这项进展抱持非常正面的态度,甚至提出未来可以用基因编辑技术来让修改后的CCR5治癒爱滋病病患。为何同样是同一个基因CCR5,科学界对这两个案例的态度却截然不同呢?生命科学家究竟是如何修改基因的呢?基因改造会製造出怪物吗?我们将能随心所欲地订製小孩吗?

如果对这些问题好奇,这本《上帝的手术刀:基因编辑悬疑简史》会提供很好的思考材料。和许多相关科普书籍不同的,这本《上帝的手术刀》是本入门门槛足够低的好书,但又不会浅显到让生命科学相关科系出身的朋友感到无趣,入门、进阶两相宜,非常适合非生命科学出身的朋友来读,也很适合当作大学分子生物学、遗传学等课程的推荐书单。

对生命科学相关科系出生的朋友来说,基本上《上帝的手术刀》第一章可以整章跳过(前提是曾经有认真上过课)。《上帝的手术刀》只有五章,用了很多实例和故事讲述基因编辑的历史,也深入浅出地解释了箇中的原理,荣获吴大猷科学普及着作「金籤奖」,实至名归。

《上帝的手术刀》作者王立铭博士任教于中国浙江大学生命科学研究院,千万别把他和同名同姓外号「变态辣椒」的反共漫画家搞错了。王立铭博士毕业自北京大学,是美国加州理工学院的博士,还得过加州理工的最佳博士论文奖。浙江大学是中国最顶尖的大学之一,神经生物学家王立铭除了学术研究成果丰硕,在科普工作上也很有名,在对岸最大的知识付费APP「得到」开过科普课程《生命科学50讲》和《众病之王的解决方案》。

《上帝的手术刀》在第二章介绍基因疗法的历史。基因编码了蛋白质的资讯,而蛋白质就是我们身体细胞中的奈米机器人。当有遗传性疾病的病人,因为基因出了错,就会出现各种生理或发育缺陷。基因治疗,简单来说,就是试图把该基因好的版本,送入病人细胞内,让正常的蛋白质能够製造出来。

可是,就像我前头说的,把基因送入细胞内,可不像微软Word那样用键盘或滑鼠複製贴上,必然需要一些媒介。在动物实验中,把基因送入细胞,可以用显微注射受精卵、用基因枪把带有DNA版段的小珠子打入细胞,或者用电击让细胞开孔,然而这些方法在人体上都不适用。把基因弄进人体细胞结合到染色体中,最常用的方法是利用反转录病毒,这在我们实验室是常见的实验。

把反转录病毒用在实验动物是一回事,把它们用在人身上又是另一回事。有个非常有名的案例,发生在我大学时期,那是1999年美国宾州大学进行的临床实验,病人注射病毒后,发生剧烈的免疫反应,结果很不幸地过世了。这个悲剧的事后调查发现了实验人员的诸多不当,更糟的是浇熄了全球的基因治疗热潮。之后真正通过严苛临床实验的基因治疗产品Glybera一直要到2012年才上市,这个治疗罕见遗传疾病——脂蛋白脂解酶缺乏症的疗法,要价110万欧元,昂贵得令人咋舌。

然而,对大多数遗传疾病而言,最好的疗法并非是直接把一个好的基因送入细胞内,那样子太粗暴了,很难保证好的基因会不会因此造成另一个问题。就像一本书没写好,编辑也不会把一段好的文字随意插入书的任意角落。大多数遗传疾病,只是基因编辑错了几个字,只要把错字改正即可,不需要暴力地插入整段文字。可是,又不能像用微软Word那样用「Ctrl+F」,要怎幺精準在基因体(基因组)的茫茫基因海中找到那段文字呢?

《上帝的手术刀》谈到锌手指蛋白(Zinc Finger),这是许多转录因子寻找特定DNA结合区域的方法,在所有大学分子生物学、细胞生物学、生物化学等课程一定会详细提到。科学家聪明地想到在锌手指蛋白动手脚的方法,然后结合上一个限製酶剪切DNA的剪刀部分,成了一个好用的工具。然而,使用这个方法的案例不多,因为商业应用的专利全数掌控在一家生技公司——圣加蒙公司(Sangamo Therapeutics)。

圣加蒙公司的专利部布局是精彩的商战战略,涉及专利保护的各种眉角和利弊了。这样的专利战,在《上帝的手术刀》中多次出场,洒狗血程度不下八点档。用专利保护科学家辛勤的成果原本无可厚非,可是凡事都可能是双面刃。生命科学的研究极其複杂,无论是基础的或是应用的,发展日新月异的原因,是全球成千上万实验室积沙成塔的努力。当锌手指核酸酶的专利掌控在一家公司手上,他们大可慢慢玩,那进展就实在有限。

《上帝的手术刀》的许多故事峰迴路转,真正是柳暗花明又一村。锌手指核酸酶的专利问题,让一群科学家很头痛,其中不少菁英也考虑乾脆绕过该专利的方法,但是另一个新技术横空出世,那就是「神话」核酸酶(TALEN)。这个TALEN比起锌手指核酸酶好用多了,不过在TALEN有机会大展身手前,又有另一个新技术横空出世,那就是现在广泛使用的CRISPR。

CRISPR原本是细菌的免疫系统。呃,细菌也有免疫力?想对付谁啊?原来细菌也怕噬菌体病毒,它们利用这个方法来记忆噬菌体病毒的遗传资讯,以后有机会遇到就能先发制毒。CRISPR的发现,单纯就是科学家的好奇心,刚开始没人想到能用来干嘛,如果当初各国政府仅允许科学家研究有用的问题,就不会有人发现这个机制了吧。

有聪明的科学家想到用这个方法进行基因编辑,2016年的唐奖就是颁给开发CRISPR技术的埃马纽埃尔.夏彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)、珍妮弗.道纳(Jennifer A. Doudna)和张峰。张峰也参与了TALEN技术的开发,现任教于麻省理工学院(MIT),MIT目前在CRISPR技术的专利战上取得先机,因为他们多花了区区的七十美元做快速审批,儘管MIT的专利申请比加州大学晚了七个月。

同样提交专利申请的加州大学和维也纳大学跟MIT的法律战已开打,现在暂时是张峰的团队保持领先,但是要如何判断是谁先想到CRISPR的应用价值,并不是一件简单的事,鹿死谁手还很难说。对此专利战,我们就搬板凳喝茶看戏吧,更重要的是,了解这些技术对我们有何影响。

我想,台湾社会的主流民意是反对基因改造的,也让怕事的台湾政府一面禁止台湾农民种殖基改作物,另一方面却开放美国的基改作物农产品进口。儘管不少环团反对,可是确实没有严谨的科学证据显示基改作物有害健康,许多常见有害食材例如精糖其实都不在禁止之列。

好吧,就让我们姑且承认传统的基因改造有其风险,可是诸如CRISPR等基因编辑技术,在学理上不管怎幺想,都应该比传统基改更安全,甚至比传统的育种更可靠!许多广为接受的所谓传统育种,其实都使用了放射线或突变剂来加速作物的突变,而我们很清楚突变是随机的,即使让作物突变得在经济性状上更优异,也难保其他基因不跟着发生突变而产生其他不明副作用或过敏原。而精準修改基因序列的基因编辑技术,都比随机突变更受控、可靠和安全。

再回到前头提到的爱滋病案例,为什幺贺建奎的「世界首例免疫爱滋病的基因编辑婴儿在中国诞生」受到全世界谴责?我想这差别很明显:用科技治疗疾病是一回事,用来改造人类是另一回事。

就算贺建奎的研究不是在基因体编辑技术的人类实验伦理问题有待釐清前就野蛮地抢先下手,用修改CCR5来预防爱滋病简直是多此一举,因为爱滋病不会轻易传染,即使和爱滋病病人一起用餐、肢体接触和游泳都不会传染。要预防爱滋病其实一点也不难,就是在安全性行为和个人卫生上着手,除非搞不清楚状况排斥性教育和卫生教育。还有,中国较流行的爱滋病毒主要是藉CXCR4受体进入细胞,改造CCR5预防爱滋病的动机更令人起疑。

关于贺建奎的真正动机,有人猜测是CCR5在一些研究中发现可能和脑的可塑性有关,他的终极目标或许是为了订製出更聪明的娃吧?这当然纯属猜测,贺建奎的真正动机,或许会在公安机关的刑求下透露,但这也是国家机密了吧?提到订製娃娃的伦理问题,可以读读《正义:一场思辨之旅》(Justice: What’s the Right Thing to Do?)作者迈可.桑德尔(Michael J. Sandel)的《订製完美:基因工程时代的人性思辨》(The Case Against Perfection: Ethics in the Age of Genetic Engineering)。

当然,我们也可以想像,如果订製娃娃成真了,那幺很可能是富人才玩得起的奢侈品,那幺造成了贫富差距扩大和阶级流动停滞,会是社会之福吗?是我们全民的主流价值观可接受的吗?这里先不展开这些讨论,我想会有订製完美的争议,最主要原因是我们根本没搞懂什幺是完美。

就演化生物学的角度来看,没有任何一个人类的性状符合所谓完美,我们永远没有最好,只有更好。每一种性状的好坏优劣,端看身处何种环境。蚕豆症和鎌刀型贫血症,过去是因为能抵抗疟疾,我们容易出现高血压是因为人类直立了要有效运输血液,会容易得第二型糖尿病是因为能量的吸收和利用效率太高,毕竟过去祖先太常挨饿受冻。

我们都能接受利用现代医学的方式将坏掉的基因修复成正常。但更进一步,利用基因编辑的技术,订製出一个吃不胖的娃好棒棒吗?如果有一天地球出现了饑荒,是瘦骨如柴的人会活下来,还是喝水都会胖的肥宅笑到最后呢?把人弄聪明了好棒棒吗?我常反问学生,知不知道亚斯伯格人格最常出现在哪个群体呢?我想就是大学教授吧?况且什幺是聪明呢?指的是哪种认知能力呢?即使有一个基因把某项认知能力弄强大了,这样聪明绝顶的人就能多子多孙吗?有多少聪明的人看破红尘呢?

我们以为有完美的人类性状,可是却忽略了人的绝大多数性状都是常态分布,极端值不见得就一定好,除非是该极端值造成了生理或发育的缺陷影响了生活品质,否则谈不上好坏良窳。

如果说真的有所谓的完美,我想最完美的状况就是让人类保持多样性,然后我们学习接受多元!术业有专攻,富裕的社会就是该让所有人都适才适用,都能善用自己的天赋和才能活出自己的价值和意义!

如果读了《上帝的手术刀》仍意犹未尽,可以再来本《万病之王:一部癌症的传记,以及我们与它搏斗的故事》(The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer)作者辛达塔.穆克吉(Siddhartha Mukherjee)的好书《基因:人类最亲密的历史》(The Gene: An Intimate History),以及珍妮佛.道纳和山缪尔.史腾伯格(Samuel H. Sternberg)的《基因编辑大革命:CRISPR如何改写基因密码、掌控演化、影响生命的未来》(A Crack in Creation: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution)。